نحوه ساخت قرص جوشان

قرص های جوشان

قرص های جوشان یک فرم قرص بدون روکش است که حاوی مخلوطی از عوامل دارویی با مواد اسیدی و کربنات یا هیدروژن کربنات است که در حضور آب به سرعت واکنش نشان داده و دی‌اکسید کربن آزاد می‌کند. آن ها فرم های دوز جامدی هستند که قرار است قبل از تجویز در یک لیوان آب حل شوند یا پراکنده شوند.

قرص های جوشان دارای ویژگی‌های خاصی هستند که امکان جذب سریع و انحلال داروی مورد نظر را فراهم می‌کنند.

معادله واکنش جوشش

3NaHCO_3 (aq) + H₃C₆H₅O_{7 (aq) →}  3H₂O _(aq) + 3CO_{2 (g)}+ 3Na₃C₆H₅O_{7 (aq)}

جوشش تکامل حباب‌های گاز (دی اکسید کربن) از یک مایع در نتیجه واکنش شیمیایی بین اسیدها و بازها است. این واکنش هنگامی که اجزای اسید و کربنات در آب مخلوط می‌شوند حتی با مقدار بسیار کمی به عنوان ماده کاتالیزور، به صورت خود به خودی پیش می رود. از آنجا که آب یکی از محصولات واکنش است، سرعت واکنش را تسریع می‌کند، منجر به مشکل در توقف واکنش می شود.

داروهایی که بصورت قرص جوشان فرموله می شوند

داروهایی که به صورت دوزهای جوشان فرموله شده‌اند عبارتند از:

الف) آنهایی که هضم مشکل دارند و یا عملکرد معده را مختل می کنند

یک مثال کلاسیک کربنات کلسیم است که بیشترین استفاده را از کلسیم دارد. در یک قرص یا پودر طبیعی، کربنات کلسیم در اسید معده حل می‌شود و برای جذب به دستگاه گوارش منتقل می‌شود. با حل شدن کربنات کلسیم، دی اکسید کربن آزاد می‌کند و در نتیجه گاز معده ایجاد می‌شود. از طرف دیگر، با افزایش سن، افراد اسید کمتری در معده دارند و بنابراین یک قرص کربنات کلسیم ممکن است بدون حل شدن از معده عبور کند. که به نوبه خود ممکن است منجر به یبوست شود.

با این حال، اگر کربنات کلسیم در یک فرمول جوشان مصرف شود، کلسیم در آب حل می‌شود و به راحتی بدون خطر ایجاد گاز بیش از حد در معده یا یبوست برای بدن در دسترس قرار می‌گیرد.

ب) آنهایی که به pH حساس هستند

PH پایین در معده باعث می شود مواد فعال (به عنوان مثال، آمینو اسیدها و آنتی‌بیوتیک‌ها) غیر طبیعی شوند، فعالیت خود را از دست بدهند یا باعث شوند که آن‌ها غیرفعال بمانند. با این وجود مواد جوشان می‌توانند محلول فعال در آب را بافر کنند تا pH معده افزایش یابد (اسیدی کمتری به خود بگیرد) و در نتیجه از تخریب یا غیرفعال شدن ماده فعال جلوگیری کند.

این اثر بافر (از طریق کربناسیون) باعث تخلیه سریع معده (معمولاً طی 20 دقیقه) می‌شود و بنابراین مدت زمان ماندگاری دارو در معده کوتاه خواهد بود. نتیجه حداکثر جذب ماده فعال است.

ج) مواردی که نیاز به دوز زیادی دارند

داروهایی که نیاز به دوز زیاد دارند می توانند به صورت قرص های جوشان فرموله شوند. یک قرص جوشان معمولی (قطر 1 اینچ، وزن کل 5 گرم) می‌تواند بیش از 2000 میلی‌گرم مواد فعال محلول در آب در یک دوز واحد داشته باشد. اگر دوز مورد نیاز بیشتر از آن باشد، فرم پودر یکی از روش‌های متداول تحویل دارو است.

د) مواردی که به نور، اکسیژن یا رطوبت حساس هستند

بسیاری از ویتامین‌ها در این گروه قرار می گیرند. فرمولاسیون های جوشان معمولی کمتر از 0.5 درصد رطوبت آزاد دارند. برای حفظ این سطح و جلوگیری از آسیب‌های دیگر در محیط، بسته‌بندی فرمولاسیون باید به صورت آلومینیوم به ضخامت 0.001 اینچ باشد که نور، اکسیژن و رطوبت را کاملاً مسدود می‌کند.

مواد تشکیل دهنده قرص های جوشان

مواد تشکیل‌دهنده قرص های جوشان / مواد کمکی که در ساخت قرص های جوشان استفاده می‌شود

علاوه بر مواد فعال، قرص های جوشان حاوی:

1-اجزای اسید

الف) سیتریک اسید

اسید سیتریک کریستالی شفاف بدون بو، بی‌رنگ، دارای طعم اسیدی قوی است. این ماده رایج‌ترین ماده اسیدی است که به راحتی در دسترس، فراوان و نسبتاً ارزان است. اسید سیتریک طعم مرکبات مانند به محصول می‌بخشد. در آب بسیار محلول است و در اتانول آزادانه حل می‌شود.

اسید سیتریک به صورت تجاری در فرم دانه‌ریز، جریان آزاد، بی‌آب و مونوهیدرات در دسترس است. بسیار نمناک است. برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آن و نگهداری آن در مناطق با رطوبت بالا، باید مراقبت ویژه‌ای صورت گیرد، خصوصاً اگر از ظرف اصلی خارج شده و به صورت مناسب بسته‌بندی نشده باشد.

ب) تارتاریک اسید

این یک کریستال بی‌بو، بی‌رنگ، مونوکلینیک یا یک پودر کریستالی سفید (تقریباً سفید) با طعم بسیار ترش است. این در بسیاری از فرمولاسیون‌های جوشان استفاده می‌شود، به راحتی و به صورت در دسترس است.

اسید تارتاریک محلول‌تر از اسید سیتریک است. در کمتر از 1 قسمت آب و 1 در 2.5 اتانول محلول است. این اسید به اندازه اسید سیتریک قوی است، اما برای دستیابی به غلظت اسید معادل آن باید از اسید بیشتر استفاده شود زیرا دی پروتنه است، در حالی که اسید سیتریک سه پروتنه است. اسید تارتاریک در رطوبت نسبی بالای 75٪ ملایم است.

ج) اسید اسکوربیک

اسید اسکوربیک یک پودر کریستالی بی‌رنگ یا سفید تا زرد رنگ، بدون رطوبت، بدون بو و دارای طعم اسیدی تیز است. این ماده در آب و اتانول آزاد است و در معرض نور تیره می‌شود. رطوبت کمتری نسبت به اسید سیتریک یا تارتاریک دارد.

د) اسید مالیک

اسید مالیک یک پودر یا گرانول سفید یا تقریباً سفید، بلوری است که دارای بوی کمی و طعمی کاملاً اسیدی است. نمناک است و به راحتی قابل حل است. اگرچه قدرت اسید آن از اسید سیتریک یا تارتاریک اسید کمتر است، اما اسید مالیک هنگام ترکیب با منبع کربنات، جوشش کافی را ایجاد می‌کند. اسید مالیک همچنین دارای طعم صاف و ترشی است که مانند طعم ترش اسید سیتریک از بین نمی‌رود.

ه) دیگر منابع اجزای اسید

منابع دیگر اجزای اسیدی مورد استفاده در ساخت قرص های جوشان عبارتند از اسید فوماریک، اسید نیکوتینیک، استیل سالیسیلیک اسید، اسید سوکسینک اسید و آدیپیک اسید، انیدریدهای اسید (به عنوان مثال، آنیدرید گلوتاریک، آنیدرید سوکسینک و غیره) و نمک‌های اسید (به عنوان مثال هیدروکلریدهای اسید آمینه)، مونو سدیم دی هیدروژن فسفات، نمک‌های اسید سیترات و غیره).

2-اجزای قلیایی

الف) بی کربنات سدیم

این منبع پرکاربرد قلیایی در محصولات جوشان است. این یک پودر کریستالی سفید، بدون بو و شور، دارای طعم کمی قلیایی است. بی کربنات سدیم رطوبت کمی (1٪ در 80٪ رطوبت نسبی) دارد، وزنی حدود 52٪ دی‌اکسید کربن دارد و در آب محلول است (1 در 11 قسمت در 20 درجه سانتی‌گراد) اما در 96٪ اتانول در 20 درجه سانتی‌گراد نامحلول است.

بی‌کربنات سدیم پس از تجزیه قرص محلول شفافی تولید می کند و در صورت کار با گرما، کربنات ایجاد می‌کند. از نظر تجاری در پنج درجه اندازه ذرات از یک پودر ریز گرفته تا یک گرانول یکنواخت با جریان آزاد در دسترس است.

ب) دیگر منابع اجزای قلیایی

منابع دیگر اجزای قلیایی شامل کربنات سدیم (خاکستر سودا) و کربنات سدیم گلیسین است. هنگامی که یون سدیم نامطلوب است یا باید محدود شود، مانند محصولات ضد اسیدی، که در آن دوز به مقدار سدیم توصیه شده برای مصرف بستگی دارد. منابع دیگر قلیایی که می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد شامل بی‌کربنات پتاسیم، کربنات پتاسیم و کربنات کلسیم است.

3- اتصال دهنده ها

اتصال‌دهنده‌ها معمولاً در قرص های جوشان لازم هستند تا سختی قرص ها را به نقطه‌ای برساند که دست زدن به آن امکان‌پذیر باشد. این چسب ها باید محلول در آب باشند. از یک چسب باید بسیار محتاطانه استفاده شود زیرا می‌تواند رطوبت آزاد را به قرص منتقل کند، که نامطلوب است و در صورت استفاده زیاد می تواند باعث از بین رفتن زمان تجزیه شود. مقدار ایده‌آل چسب نوعی چسب است که بتواند قرص را به اندازه کافی سخت کند اما به اندازه کافی نرم باشد تا از بین برود و خشک شود تا پایدار باشد.

از PEG 6000 در سطح استفاده 3٪ می‌توان به عنوان چسب خشک استفاده کرد. با این حال، بیشتر محصولات جوشان به دلیل ضعف حمل رطوبت آزاد به داخل قرص‌ها، بدون چسب اتصال فرموله می‌شوند.

4- روان کننده ها

از بین تمام مواد کمکی که به قرص های جوشان ترکیب می‌شوند، روان‌کننده یکی از مهم‌ترین آن‌هاست زیرا بدون این ماده، تولید قرص های جوشان روی تجهیزات پرسرعت امکان‌پذیر نیست. روغن‌کاری دانه‌های جوشان در طول تاریخ اصلی‌ترین مانع تولید قابل قبول و قابل فروش در بازار بوده است که بخشی از آن به دلیل ماهیت مواد اولیه مورد استفاده و بخشی دیگر به دلیل تجزیه سریع قرص است که معمولاً مورد نیاز است.

بسیاری از مواد در غلظت‌های خاص روان‌کننده‌های مؤثری هستند اما از هم پاشیدگی قرص‌ها را در همین غلظت‌ها مهار می‌کنند. هنگامی که غلظت کاهش می‌یابد تا اجازه تجزیه مناسب قرص را بدهد، بازده روانکاری این مواد از بین می‌رود یا به قدری کاهش می یابد که دیگر مفید نیست.

یک روان‌کننده کامل (یا به طور کلی ماده کمکی) برای محصولات جوشان باید محلول در آب، غیر سمی و بی‌مزه باشد. روان کننده های معمولی مانند استئارات منیزیم و اسید استئاریک به دلیل عدم حل شدن در آب، استفاده محدودی دارند و بنابراین، آن‌ها تمایل به شناور شدن در سطح را دارند، و این یک “لکه روغن” نامطبوع است.

گاهی اوقات می‌توان با افزودن امولسیون‌کننده‌هایی مانند لسیتین یا دی اکتیل سدیم سولفوسوکسینات این مشکل را برطرف کرد. بیشتر فرمولاسیون‌ها باید از روان‌کننده‌های محلول در آب مانند بنزوات سدیم، پلی اتیلن گلیکول و اسید آدیپیک استفاده کنند. این‌ها حداقل مؤثر هستند و بستگی زیادی به روش دانه‌بندی استفاده شده دارند. کلرید سدیم، سدیم استات و D ،L-لوسین (روان کننده های محلول در آب) نیز برای روان‌کاری قرص های جوشان پیشنهاد شده است.

5- ضدعفونی کننده ها / ترکیبات کمک انحلال

تجزیه قرص های جوشان توسط دی اکسید کربن آزاد شده در هنگام واکنش جوشش افزایش می‌یابد. از مواد ضدعفونی‌کننده رایج که در گرانول‌ها و قرص‌های معمولی استفاده می‌شود، در قرص های جوشان استفاده نمی‌شود زیرا مواد ضدعفونی‌کننده به گونه‌ای انتخاب می‌شوند که پس از افزودن قرص به یک لیوان آب باید محلول شفافی در مدت پنج دقیقه بدست آورد.

6- شیرین کننده ها

فرمولاسیون‌های قرص جوشان اغلب حاوی مواد شیرین‌کننده، به عنوان مثال، سوربیتول، ساکارز، آسپارتام یا سایر شیرین‌کننده‌های طبیعی هستند. سدیم ساخارین را می توان با سدیم سیکلامات به نسبت 9: 1 استفاده کرد. ممکن است طعم‌دهنده‌های محلول در آب اضافه شود تا طعم نامطبوع را بپوشاند و محصول را خوش طعم کند.

7- رنگ دهنده ها

رنگ ها یا رنگدانه ها ممکن است در فرمولاسیون برای تولید محلول‌ها یا محصولات رنگی موجود باشد. پایداری رنگ نیز مهم است و بنابراین، رنگ‌دهنده‌ها باید به عنوان ماده بی‌آب انتخاب شوند. برای این منظور ممکن است از غنچه گل خشک، گیاهان، عصاره بابونه استفاده شود.

8- سورفکتانت ها

این مواد برای افزایش ترشوندگی به فرمولاسیون‌های قرص جوشان اضافه می شوند.

9- عوامل ضد کف

در بعضی موارد، ممکن است عوامل ضدکف (به عنوان مثال پلی دی متیل سیلوکسان) در فرمولاسیون وجود داشته باشد تا تشکیل فوم را کاهش دهد و در نتیجه تمایل داروها به دیواره شیشه بالای سطح آب را کاهش دهد.

توجه: مواد تشکیل‌دهنده دوزهای جوشان یا مواد جانبی مورد استفاده در ساخت قرص های جوشان دارای رطوبت کم هستند و باید به راحتی حل شوند.

ساخت قرص جوشان

ساخت اشکال دوز جوشان از بسیاری جهات مشابه گرانول یا قرص معمولی است، اگرچه به دلیل رطوبت و شروع بالقوه واکنش جوشش در حضور آب، کنترل محیطی رطوبت نسبی و سطح آب از اهمیت بیشتری در طی ساخت حداکثر 25٪ رطوبت نسبی یا کمتر برای جلوگیری از مشکلات رطوبت جو کافی است.

درجه حرارت متوسط ​​تا خنک (25 درجه سانتی‌گراد) در مناطق تولیدی نیز برای جلوگیری از چسبیدن دانه‌ها یا قرص‌ها به ماشین‌آلات و برداشتن رطوبت از هوا ضروری است، که این امر باعث بی‌ثباتی محصول می شود.

قرص های جوشان هم به روش فشرده‌سازی مستقیم و هم با تراکم از طریق گرانول تولید می‌شوند. در حالت دوم، از گرانول مرطوب سنتی به ندرت استفاده می شود. در عوض، گرانول‌ها با همجوشی ذرات در نتیجه انحلال جزئی آن‌ها در هنگام جرم‌گیری مرطوب یک پودر مرطوب، تشکیل می‌شوند.

تجهیزات مورد استفاده در ساخت قرص های جوشان نیز همان تجهیزات قرص‌های معمولی است. تنها تفاوت این است که از فشار چرخشی با سازگاری‌های خاص برای فشرده‌سازی استفاده می‌کند.

ارزیابی / کنترل کیفیت قرص های جوشان

پارامترهای کنترل کیفیت ذکر شده در فارماکوپیا برای قرص های جوشان مشابه پارامترهای ذکر شده در قرص‌های معمولی است. این شامل:

• یکنواختی محتوا
• یکنواختی وزن
• آزمون زمان از هم‌پاشیدگی
• آزمون زمان انحلال

سایر پارامترها عبارتند از:

• ضخامت قرص‌ها
• تست قدرت خرد کردن
• تست انعطاف‌پذیری
• pH محلول
• ظاهر قرص‌ها
• تعیین میزان دی اکسید کربن (با استفاده از روش‌های اندازه‌گیری وزن، رنگ سنجی و حجمی)
• محتوای آب (با استفاده از روش کارل فیشر)

آزمایش پایداری قرص های جوشان

محصولات جوشان جاذب رطوبت هستند و در برابر رطوبت ناپایدار هستند و به همین دلیل قرار گرفتن در معرض رطوبت می‌تواند منجر به تخریب یا از بین رفتن واکنش‌پذیری شود. جدا از تولید قرص های جوشان در شرایط کنترل شده محیطی از بین بردن یا غیرفعال کردن آب در سیستم جوشان، کلید ایجاد ثبات و پایداری است.

پس از بسته‌بندی، محصولات جوشان با قرار دادن محصول در محفظه پایداری در دمای 40 درجه سانتی‌گراد و رطوبت نسبی 75٪ حداقل به مدت 3 ماه ارزیابی می‌شوند. در پایان 3 ماه، آزمایش‌های فیزیکی (آزمایش نشت بسته، شکل ظاهری قرص، زمان تجزیه، سختی قرص و ارزیابی حسی محصول) انجام می‌شود تا مشخص شود که آیا تخریب ایجاد شده است. سنجش شیمیایی ماده فعال نیز برای تعیین میزان تخریب محصول وجود دارد.

منبع:

• pharmapproach.com