روان کننده ها در محصولات دارویی جامد

کاربرد روان کننده ها در محصولات دارویی جامد

روان‌کننده، یک افزودنی برای کاهش اصطکاک، جزء اساسی فرمول دارویی است، زیرا برای اطمینان از موفقیت تولید دارویی، روانکاری اغلب مورد نیاز است. از نظر تاریخی، استفاده از چربی‌های حیوانی به عنوان روان‌کننده برای کاهش اصطکاک در حمل و نقل را می‌توان در زمان مصر جستجو کرد.

به طور خاص، در صنعت داروسازی، کاربرد روان‌کاری یا تریبولوژی در توسعه داروها به طور فزاینده‌ای برای توسعه یک فرآیند تولید موفق اهمیت یافته است.برای عملیات دارویی مانند ترکیب، فشرده‌سازی غلطک، تولید قرص و پر کردن کپسول، روان‌کاری به منظور کاهش اصطکاک بین سطوح تجهیزات تولیدی و جامدات آلی و همچنین اطمینان از ادامه عملیات ضروری است.

روان کننده های دارویی عواملی هستند که به فرمول‌های قرص و کپسول در مقدار بسیار کمی (معمولاً 0.25٪ -0.0٪، وزنی/وزنی) اضافه می‌شوند تا خواص فرآوری پودر فرمول‌ها را بهبود بخشند. هر چند مقدار کمی، روان‌کننده‌ها نقش مهمی در تولید دارند. آن‌ها اصطکاک را در سطح بین یک قرص و دیواره قالب در حین بیرون انداختن کاهش می‌دهند تا سایش بین سیستم‌ها و قالب ها کاهش یابد.

آن‌ها از چسبیدن قرص به صفحه پرس و همچنین چسباندن کپسول به دوزاتور و سفت کردن سوزن‌ها جلوگیری می‌کنند. از نظر جریان پودر، روان‌کننده‌ها می‌توانند جریان‌پذیری مخلوط‌ها را بهبود بخشیده و به عملیات واحد کمک کنند. به عنوان مثال، برای ترکیب مواد فعال دارویی (API) ذرات کوچک با سایر مواد جانبی، نیروی چسبندگی بین ذرات می‌تواند با افزایش اصطکاک بین ذرات، جریان‌پذیری پودر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.

جریان ضعیف می‌تواند باعث اختلاط ناکافی مخلوط‌ها (یکنواختی محتوا) و جمع شدن ذرات در قیف دستگاه قرص شود (مسئله جداسازی)، که بر کیفیت و عملکرد محصول تأثیر می‌گذارد. برای غلبه بر این مسائل، روان‌کننده‌ها اضافه می‌شوند تا جریان پودر را با کاهش اصطکاک بین ذرات افزایش دهند. در مورد عوامل روان‌کننده، اگرچه استئارات منیزیم و اسید استئاریک بیشترین روان‌کننده‌ها در صنعت داروسازی هستند، اما روان‌کننده‌های دیگری نیز در حال استفاده هستند.

روان کننده های رایج مورد استفاده در توسعه دارو

همانطور که قبلاً توضیح داده شد، اکثر روان کننده های مورد استفاده در فرایندهای دارویی، روان‌کننده‌های مرزی هستند. مطمئناً نمک‌های فلزی اسیدهای چرب مانند منیزیم استئارات و استئاریک اسید رایج‌ترین آن‌ها هستند.

با این حال، روان‌کننده‌های دیگری از جمله استرهای اسیدهای چرب، مواد معدنی و پلیمرهای وجود دارد که می‌توانند در مواردی که استئارات منیزیم و اسید استئاریک انتظارات را برآورده نمی‌کنند مورد استفاده قرار گیرد.بنابراین، در بخش بعدی، روان‌کننده‌های مختلف دارویی به غیر از استئات منیزیم و اسید استئاریک به طور خلاصه مورد بحث قرار می‌گیرد.

نمک های فلزی اسیدهای چرب

استفاده از نمک‌های فلزی اسیدهای چرب به عنوان روان‌کننده سابقه طولانی در صنعت داروسازی دارد و هنوز هم غالب‌ترین گروه روان‌کننده‌ها هستند. استئارات منیزیم، استئارات کلسیم و استئارات روی سه نمک فلزی رایج اسیدهای چرب مورد استفاده هستند و ساختار شیمیایی آن‌ها در شکل زیر نشان داده شده است.

از بین این سه روان‌کننده، منیزیم استئارات یکی از پرکاربردترین آن‌هاست.نسبت به اسیدهای چرب از جمله لوریک اسید، میریستیک اسید، پالمیتیک اسید و استئاریک اسید – آن‌ها معمولاً در دمای پایین ذوب می شوند (اسید استئاریک دارای بالاترین نقطه ذوب حدود 69 درجه سانتی‌گراد است)، نمک‌های فلزی اسیدهای چرب دمای ذوب بسیار بالاتری دارند:

استئارات روی (120 درجه سانتی‌گراد)، استارات منیزیم (140 درجه سانتی‌گراد) و استئارات کلسیم (160 درجه سانتی‌گراد).

از نظر تأثیر طول زنجیره بر کاهش اصطکاک ، اصولا اصطکاک با افزایش طول زنجیره‌های هیدروکربوری کاهش می یابد. تقریباً می توان ضریب اصطکاک را از حدود 0.5 به حدود 0.1 کاهش داد. در مجموع، اسید استئاریک دارای طول زنجیره ای برای کاهش ضریب اصطکاک مورد نظر است.

علاوه بر این، دما تا زمانی که به نقطه ذوب روان‌کننده برسد، تأثیر چندانی بر روانکاری ندارد. علاوه بر این، ساختار یک لایه روان‌کننده در سطوح فلزی نیز در کاهش اصطکاک نقش دارد. یک لایه ضخیم می‌تواند کاهش اصطکاک را با گذشت زمان حفظ و پایدار کند. با این حال، استفاده از روان‌کننده بیش از حد در فرمولاسیون قرص می‌تواند با کاهش انحلال قرص بر عملکرد محصول تأثیر بگذارد.

به طور خلاصه، اکثر نمک‌های فلزی اسیدهای چرب می‌توانند ضریب اصطکاک را به حدود 0.1 کاهش دهند. با این وجود، عوامل دیگری مانند سازگاری شیمیایی بر استفاده از آن‌ها در صنعت داروسازی تأثیر می گذارد. در

ساختار شیمیایی نمک‌های فلزی (کلسیم، منیزیم و روی) اسیدهای استئاریک.

اسیدهای چرب

اسیدهای چرب نیز روان‌کننده‌های رایجی هستند که در صنعت داروسازی با اسید استئاریک به عنوان محبوب‌ترین آن‌ها استفاده می‌شوند. از نظر شیمیایی، اسید استئاریک یک اسید مونوبازیک اشباع راست زنجیره است که در چربی‌های حیوانی و درجات مختلف در دانه‌های پنبه، ذرت و نارگیل یافت می‌شود. مواد تجاری اسید استئاریک دارای سایر اجزای اسید چرب جزئی مانند اسید میرستیک و اسید پالمیتیک است. بسته به نسبت اسیدهای مختلف موجود، ساختار فیزیکی مواد تجاری اسید استئاریک می‌تواند از ماکرو بلورین تا ریز بلور متغیر باشد.

به همین ترتیب، خواص مواد آن می‌تواند از سخت، شکننده، کاملاً نرم و خرد شود. برای فرم ماکرو کریستالی اسید استئاریک، نسبت اسید استئاریک به اسید پالمیتیک 45:55 (وزنی/وزنی) دارد. برای فرم ریز کریستالی، نسبت اسید استئاریک به پالمیتیک اسید بین 50:50 تا 90:10 است.

جدول زیر خواص فیزیکی این اسیدها را نشان می‌دهد. همانطور که در جدول  نشان داده شده است، اسید استئاریک دارای بالاترین نقطه ذوب و جوش از این سه مورد است. علاوه بر این، خاصیت روان‌کاری اسید استئاریک در زیر ذکر شده است.

همانطور که نشان داده شده است، ضریب اصطکاک اندازه‌گیری شده با سطوح مختلف فلزی (از جمله فولاد) متفاوت است، اما مقادیر آن‌ها نزدیک به 0.1 است، مشابه آنچه برای نمک‌های فلزی اسیدهای چرب گزارش شده است. بنابراین، انتظار می‌رود که عملکرد روانکاری اسید استئاریک باید مشابه استئارات منیزیم در سطوح فلزی باشد.

استرهای اسید چرب

استرهای اسیدهای چرب، از جمله استرهای گلیسیرید (گلیسریل مونواستئارات، گلیسریل تری بهنات و گلیسریل دیی بهنات) و استرهای قند (سوربیتان مونو استئارات و ساکاروز مونو پالمیتات)، اغلب به عنوان روان‌کننده در تهیه اشکال دوز جامد استفاده می‌شوند. گلیسریل دی بهنات معمولاً مورد استفاده قرار می گیرد.

به طور خاص، گلیسریل دی بهنات یک روان‌کننده مؤثر برای جایگزینی استئارات منیزیم است که دومی باعث تأخیر در انحلال و سایر مشکلات سازگاری می شود. نسبت به استئارات منیزیم، گلیسریل دی‌بهنات دارای کارایی روان‌کاری مشابه با غلظت مطلوب بالاتر (حدود 2٪ ، وزنی/وزنی) است.

علاوه بر این، استفاده از گلیسریل دی بهنات بر تراکم پذیری تأثیر نمی‌گذارد. علاوه بر این، هنگامی که از یک فرآیند پوشش داغ ذوب استفاده می‌شود، غلظت مطلوب گلیسریل دی بهنات را می‌توان به 0.5 تا 1 درصد کاهش داد، به این دلیل که یک پوشش یکنواخت به دست آمده است.

مواد معدنی و پلیمرها

هنگامی که استئارات منیزیم مناسب نباشد از مواد معدنی و پلیمرها به عنوان روان‌کننده استفاده می‌شود.از نظر مواد معدنی، تالک (سیلیکات منیزیم هیدراته (Mg₃Si₄O₁₀ (OH) ₂))، اغلب به عنوان روان‌کننده یا چسباننده در فرمولاسیون استفاده می‌شود. تالک به دلیل آبگریزی و ساختار ورقه‌ای با پیوندهای ضعیف، روانکاری اساسی را برای عملیات دارویی ایجاد می‌کند.

در مقایسه با استئات منیزیم، تالک در روانکاری کمتر کارآمد است. با این حال، هنگامی که فرمولاسیون با استئارات منیزیم روان‌کاری می‌شود مسائل سازگاری مانند کند شدن محلول را نشان می‌دهد، تالک می‌تواند به عنوان جایگزین یا در ترکیب با استئات منیزیم استفاده شود. در بسیاری از موارد، استفاده از تالک به عنوان روان کننده در فرمولاسیون می‌تواند سختی، شکنندگی و ظاهر قرص را بهبود بخشد.

به طور مشابه، پلیمرها، مانند PEG 4000، گاهی اوقات به عنوان روان کننده در اشکال دوز جامد هنگامی استفاده می‌شوند که استفاده از استئات منیزیم فشرده‌سازی و ناسازگاری شیمیایی را نشان می‌دهد. به طور کلی، همانطور که قبلاً ذکر شد، استئارات منیزیم هنوز هم روان‌کننده اصلی مورد استفاده در صنعت داروسازی است.

منیزیم استئارات

منیزیم استئارات (Mg (C₁₈H₃₅O₂) ₂) یک پودر جامد و سفید در دمای اتاق است. این یک ماده غیر فعال تأیید شده توسط سازمان غذا و دارو (FDA) است که معمولاً در صنعت داروسازی استفاده می‌شود. استئارات منیزیم ممکن است از گیاهان و منابع حیوانی گرفته شود. این ماده یا با واکنش شیمیایی محلول آبی کلرید منیزیم با استئارات سدیم یا با واکنش اکسید منیزیم، هیدروکسید منیزیم یا کربنات منیزیم با اسید استئاریک در دمای بالا آماده می‌شود.

مواد اولیه مورد استفاده در تولید استئرات منیزیم، اسیدهای چرب تصفیه شده، مخلوطی از اسید پالمیتیک و استئاریک است. به دلیل فرآیند تولید ، ناخالصی‌های مختلفی در استئارات منیزیم وجود دارد که اغلب باعث ناسازگاری با API ها می شود. بنابراین بی‌ثباتی شیمیایی API ها در حضور استئارات منیزیم و ناسازگاری آن‌ها، ناشی از استئارات منیزیم یا ناخالصی‌های آن مانند اکسید منیزیم می‌باشد.