پنتوکسی فیلین

پنتوکسی فیلین یک مشتق متیل-گزانتین با بسیاری از اثرات ضد التهابی است. مشخص شده است که پنتوکسی فیلین برای بسیاری از بیماری‌های پوستی و غیر پوستی مؤثر است. این دارو هم به عنوان داروی اولیه و هم به عنوان داروی کمکی استفاده شده است و یک داروی جایگزین بی‌خطر و نسبتاً مقرون به صرفه است.

تولید پنتوکسی فیلین

پنتوکسی فیلین یک مشتق متیل-گزانتین با انواع اثرات ضد التهابی است. اگرچه، استفاده و اثر بخشی پنتوکسی فیلین برای انواع شرایط پوستی در مطالعات مختلف طی یک دوره طولانی اثبات شده است، با این حال سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) استفاده از آن را فقط برای گرفتگی‌ها و لخته شدن  متناوب تأیید کرده است.

ساختار شیمیایی

اتحادیه بین المللی سیستماتیک شیمی محض و کاربردی پنتوکسی فیلین 3،7-دی متیل-1- (5-اکسو هگزیل) -3،7-دی هیدرو-1H-پورین-2،6-دیون است و فرمول شیمیایی آن C₁₃H₁₈N₄O₃ است. ساختار آن در شکل زیر نشان داده شده است.

فارماکوسینتیک و متابولیسم

پس از تجویز خوراکی، محلول آبی پنتوکسی فیلین تقریباً به طور کامل جذب می‌شود. اولین‌بار متابولیسم عبور می‌کند و متابولیت‌های مختلف سریعاً پس از تجویز در پلاسما ظاهر می‌شوند.  طی 2 ساعت به حداکثر سطح پلاسما می‌رسد.

متابولیت‌های اصلی متابولیت I  [1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthine] و متابولیت V  [1-(3-carboxypropyl)-3,7-dimethylxanthine] هستند.

سطح پلاسمایی این متابولیت‌ها به ترتیب 5 و 8 برابر بیشتر از پنتوکسی فیلین است. دفع تقریباً به طور کامل از طریق ادرار انجام می‌شود، محصول اصلی تولید بیو متابولیت V است و اساساً هیچ داروی مادر در ادرار یافت نمی‌شود. با وجود تغییرات در سطح ترکیب اصلی و متابولیت‌های آن در پلاسما، بازیابی ادرار متابولیت V سازگار و متناسب با دوز است. کمتر از 4٪ دوز تجویز شده در مدفوع بازیابی می‌شود.

مکانیسم عمل

فرضیه‌های زیادی در مورد مکانیسم عملکرد پنتوکسی فیلین و اثرات سلولی و مولکولی آن وجود دارد که بر اساس مطالعات انسانی و حیوانی است. این شامل اثرات بر تعدیل سیستم ایمنی بدن، اثرات ضد توموری نکروز-α (TNF-α)، اثرات همورولوژیکی، اثرات ضد فیبرینولیتیک، همراه با اثرات بر سلول‌های اندوتلیال و مولکول‌های چسبندگی است. در زیر به طور خلاصه شرح داده خواهد شد.

مدولاسیون ایمنی

پنتوکسی فیلین با افزایش تغییر شکل پذیری لکوسیت‌ها و کموتاکسی، کاهش چسبندگی لکوسیت‌های اندوتلیال، کاهش دگرانولاسیون نوتروفیل و انتشار سوپراکسیدها، کاهش تولید TNF مشتق از مونوسیت، کاهش پاسخ لکوسیت‌ها به اینترلوکین 1 (IL-1) و TNF، مهار فعال شدن لنفوسیت‌های T و B و کاهش فعالیت سلول‌های کشنده طبیعی.

اثرات ضد TNF-α

شناخته شده است که پنتوکسی‌فیلین تولید TNF-α را مهار می‌کند، این یک واسطه التهابی مهم با طیف گسترده‌ای از فعالیت است که عمدتاً توسط سلول‌های تک هسته‌ای تولید می‌شود. پنتوکسی فیلین همچنین یک مهار کننده فعال TNF است که از قبل تشکیل شده است. همچنین شواهدی وجود دارد که پنتوکسی‌فیلین ممکن است سایر سیتوکین‌های التهابی، مانند مهار  IL-1  و  IL-6 را تحت تأثیر قرار دهد.

اثرات خون‌شناسی

این ترکیب تقریباً روی تمام عواملی که عامل ویسکوزیته خون هستند تأثیر می‌گذارد و از اولین داروهای فعال از نظر خون‌شناسی شناخته شده است. اثرات اولیه خون شناختی پنتوکسی‌فیلین در اثر افزایش تغییر شکل گلبول‌های قرمز و کاهش ویسکوزیته خون ایجاد می‌شود.

مکانیسم احتمالی دستیابی به این هدف شامل افزایش گلبول‌های قرمز آدنوزین تری فسفات و سایر سطوح نوکلئوتید حلقوی است.

پنتوکسی‌فیلین منجر به مهار ترومبوکسان و افزایش سنتز پروستاسیکلین می‌شود. به دلیل کاهش تجمع و چسبندگی پلاکت، حالت‌های افزایش انعقاد پذیری بهبود می‌یابد. افزایش فعال‌کننده پلاسمینوژن، پلاسمین و ضد ترومبین III؛ کاهش فیبرینوژن، آلفا 2-آنتی پلاسمین، آلفا -1 آنتی تریپسین و آلفا -2 ماکروگلوبولین. علاوه بر این، تغییر شکل‌پذیری لکوسیت‌ها را افزایش می‌دهد و احتمال نقش بیشتر لکوسیت‌های پلی مورفونوکلیر در ویسکوزیته خون را تکمیل می‌کند.

بنابراین، می‌توان آن را به عنوان یک داروی رئولوژیکی تقریباً کامل در نظر گرفت.

اثرات ضد فیبرینولیتیک

پنتوکسی فیلین باعث افزایش کلاژنازهای فیبروبلاست و کاهش تولید کلاژن، فیبرونکتین و گلیکوزآمینوگلیکان می‌شود. این اثرات را می‌توان به خواص ضد TNF-α یا مکانیسم‌های جداگانه‌ای که توسط مطالعات مختلف پیشنهاد شده است نسبت داد.

اثرات دیگر

پنتوکسی فیلین یک مهار کننده غیر انتخابی سیکل 3-، 5’-فسفو-دیستراز (PDE) است، که منجر به یک اثر طیف گسترده در برابر تکثیر سلولی و التهاب می‌شود. همچنین باعث کاهش بیان مولکول‌های چسبندگی مانند مولکول چسبندگی بین سلولی -I (ICAM-I) بر روی سلول‌های کراتینوسیت و بیان E-سلکتین در سلول‌های اندوتلیال می‌شود.

کاربردهای بالینی در پوست شناسی

پنتوکسی فیلین جایی در مدیریت انواع شرایط پوستی پیدا کرده است. شایع‌ترین آن‌ها در زیر شرح داده شده است.

بیماری‌های عروقی محیطی

پنتوکسی‌فیلین در سراسر جهان برای درمان لنگش متناوب مورد استفاده قرار گرفته است و در سال 1984 FDA ایالات متحده استفاده از آن را برای لخته شدن متناوب در ایالات متحده تأیید کرد. مطالعات مختلف، اثر درمانی پنتوکسی‌فیلین را در درصد قابل توجهی از بیماران مبتلا به بیماری عروق محیطی نشان داده‌اند. پنتوکسی‌فیلین وریدی ممکن است در ضایعات ایسکمیک حاد در اسکلروز سیستمیک مفید باشد، اگر 1200 میلی گرم در روز و به مدت 21 روز استفاده شود. با این حال، برای تأیید این یافته‌های اولیه، مطالعات بیشتری لازم است.

واسکولوپاتی‌ها و واسکولیت‌ها

پنتوکسی فیلین به دلیل اثرات متعدد آن بر سلول‌های مختلف خون و همچنین از طریق اثرات ضد التهابی، می‌تواند یک داروی مفید در درمان واسکولوپاتی باشد که در مطالعات مختلف شرح داده شده است.

بیماری‌های وریدی و زخم های پا

پنتوکسی فیلین همچنین در درمان بیماری پا وریدی و زخم‌های وریدی، به ویژه در بیمارانی که قادر به تحمل فشار درمانی نیستند، استفاده می‌شود.

درماتوز پورپوریت رنگی

درمان موفقیت آمیز با پنتوکسی‌فیلین باعث کاهش بیان ICAM-I در سلول‌های اندوتلیال در ضایعات PPD و اطراف آن می‌شود، و در نتیجه باعث کاهش تراوش سلول‌های التهابی از مویرگ‌ها به بافت اطراف عروقی اطراف و همچنین تخلیه واسطه TNF می‌شود.

پنتوکسی‌فیلین از نظر اقتصادی، به راحتی در دسترس و عاری از عوارض جانبی جدی باید برای استفاده در بیماری شامبرگ، نوعی PPD در نظر گرفته شود. برخی از آن به عنوان خط اول درمان حمایت می‌کنند.

آفتوز و بیماری بهجت

پنتوکسی فیلین در آفتوز مکرر دهان و دستگاه تناسلی مؤثر تشخیص داده شده است. این اثرات مفید ممکن است به دلیل خواص ضد TNF-α پنتوکسی‌فیلین و همچنین اصلاح تغییر شکل پذیری گلبول‌های قرمز می‌باشد، که نشان داده شده است، در مقایسه با افراد سالم کنترل در بیماران فعال بهجت کاهش می‌یابد.

جذام

مطالعات مختلف مستند کرده‌اند که پنتوکسی فیلین به سرعت علائم سیستمی واکنش جذام نوع II را بهبود می‌بخشد و می‌تواند یک گزینه (هر چند کمتر کارآمد) برای تالیدومید و گزینه خوبی برای بیماران مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، عفونت همزمان، جایی که استروئیدها منع مصرف دارند، باشد.

سندرم نقص ایمنی اکتسابی و فوران پاپولر خارشی اچ آی وی / ایدز

پنتوکسی‌فیلین ممکن است به عنوان یک درمان ایمن و موثر برای خارش در بیماران آلوده به HIV در نظر گرفته شود. برای احراز هویت آن، مطالعات کنترل شده‌تری لازم است. این می‌تواند به دلیل اثر مهاری پنتوکسی فیلین بر TNF-α باشد که در بسیاری از بیماران مبتلا به ایدز افزایش می‌یابد. همچنین باعث کاهش تکثیر اچ آی وی می‌شود.

بیماری سالک

پنتوکسی فیلین رونویسی ژن TNF-α را سرکوب می‌کند، باعث تقویت بیان نیتریک اکسید (NO) سنتتاز می‌شود که منجر به تولید NO می‌شود و مهاجرت و چسبندگی لکوسیت‌ها را کاهش می‌دهد.

به نظر می رسد TNF-α نقش زیادی در پاتوژنز سالک مخاط دارد. و پنتوکسی‌فیلین برای درمان لیشمانیوز پوستی و مخاط جلدی به عنوان کمکی برای آنتیموان پنج ظرفیتی پیشنهاد شده است، که به طور قابل توجهی زمان بهبود را کاهش می‌دهد و از نیاز به دوره‌های بعدی آنتیموان پنج ظرفیتی جلوگیری می‌کند. مشخص شده است که درمان ترکیبی با گلوکانتیم و پنتوکسی فیلین موثرتر از گلوکانتیم به تنهایی است.

پسوریازیس

علاوه بر استفاده از آن به عنوان درمان کمکی در پسوریازیس، پیشنهاد شده است که پنتوکسی‌فیلین با بسیاری از اثرات ناخواسته سیکلوسپورین بر روی سلول‌های قرمز خون، پلاکت‌ها و فاکتورهای انعقادی خنثی می‌شود.

متابولیسم غیرطبیعی تری گلیسیرید در بیماران پسوریازیس رایج است و پس از درمان با سیکلوسپورین اغراق شده است. پنتوکسی‌فیلین احتمالاً تری گلیسیریدهای سرم را کاهش می‌دهد، بنابراین استفاده از پنتوکسی‌فیلین در ترکیب با سیکلوسپورین برای کاهش عوارض جانبی بعدی منطقی به نظر می‌رسد. بنابراین، به نظر می‌رسد پنتوکسی‌فیلین یک داروی کمکی قابل تحمل و ایمن برای استفاده در پسوریازیس است.

بیماری پیوند در مقابل میزبان

سیتوتوکسیک لنفوسیت T آسیب بافتی و سایتوکاین‌های التهابی از جمله TNF-α نقش مهمی در پاتوژنز GVHD دارند. استفاده از پنتوکسی‌فیلین در ترکیب با سایر روش‌های درمانی می تواند منجر به کاهش میزان عود و بهبود بقای عاری از رویداد شود. با این حال، نقش پیشگیری کننده پنتوکسی فیلین در GVHD متناقض است.

استفاده‌های دیگر

پنتوکسی‌فیلین همچنین ممکن است در بیماری‌های دیگر مانند بیماری کیمورا همراه با زخم‌های دهان، گرانولومای آنولار عمومی، سندرم شیرین، پمفیگوس ولگاریس و سایر اختلالات بولوس مفید باشد.